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Depuis quelques années, en raison de programmes de substitution de plus en plus développés, le suivi clinique régulier de patients prenant de façon contrôlée des produits opiacés amène les cliniciens à rencontrer et à observer de manière plus fréquente les effets secondaires de ces produits. En effet, l’action des produits de substitution opiacés—et donc de nature chimique semblable à l’héroVne—est mieux identifiée et contrôlée. Parallèlement, la responsabilité du prescripteur est engagée dans la prévention de complications secondaires, celles-ci apparaissant d’autant plus facilement que les co-prescriptions sont fréquentes (par exemple, benzodiazépines et hypnotiques). Nous nous intéresserons ici à un effet secondaire spécifique, à savoir l’action de ces produits de substitution opiacés sur la respiration pendant le sommeil. Cet effet secondaire respiratoire (dépression respiratoire) est important à connaître en raison de l’accroissement important des protocoles thérapeutiques de substitution par méthadone. Ainsi, la méconnaissance d’un tel effet secondaire sur la respiration n’empLchera pas une prescription parallèle de médicaments hypnotiques (benzodiazépiniques ou non benzodiazépiniques) en réponse à une plainte d’insomnie (1,2). Or, les hypnotiques benzodiazépiniques sont susceptibles d’aggraver les troubles respiratoires nocturnes (3). De plus, la présence de ces effets secondaires respiratoires peut entraîner une mauvaise appréciation médicale de l’état clinique du sujet, et limiter l’adhésion de ce dernier à un schéma de sevrage progressif aux opiacés en raison de la chronicité des troubles du sommeil. Ainsi, la somnolence et la fatigue diurnes vont-elles démobiliser le patient dans son entreprise de sevrage et entraîner une poursuite—voire une reprise—de la consommation de produits toxiques opiacés (4). L’effet dépressogène des dérivés opiacés sur la respiration est connu de longue date (5). Beaucoup de publications le mentionnent, tant chez l’animal (6) que chez le nouveau-né de mère toxicomane (7) ou l’homme (8). Les troubles rapportés sont variables selon qu’il s’agit de sujets pharmacodépendants ou non aux opiacés. La dépression respiratoire est mentionnée dans l’ensemble des publications comme effet indésirable chez les sujets non dépendants physiquement aux opiacés, ou lors d’un surdosage avec signes multiples d’intoxication (9,10). Cette action sur la respiration va s’aggraver avec l’accroissement de la dose de méthadone et est surtout présente en cas de pathologie cardiaque ou respiratoire associée (11). En cas de sujets pharmacodépendants et en phase d’entretien dans le cadre d’une substitution contrôlée à la prise d’opiacés, les effets indésirables mentionnés sont diffus, et les troubles du sommeil sont particulièrement mentionnés (12). Mais la mention de troubles respiratoires, en particulier nocturnes, n’est quasiment pas faite (13). L’action de dérivés morphiniques comme la méthadone peut devenir suffisamment importante pour entraîner un trouble respiratoire encore trop méconnu, le syndrome d’apnées centrales du sommeil. Celui-ci peut survenir en cas de traitement de substitution et en dehors d’une pathologie cardiaque ou respiratoire primaire associée. Il est par ailleurs important de noter que des troubles du sommeil sont rapportés dans 61 % des cas lors de traitement par opiacés (14). La survenue possible d’un syndrome d’apnées du sommeil lors de thérapeutique substitutive par méthadone doit ainsi conduire à des précautions lors de la prescription de ce médicament, en particulier en cas d’associations médicamenteuses. Les publications concernant le traitement du syndrome d’apnées centrales du sommeil traitent ce sujet dans son ensemble (15). Au cours du travail présenté ici, nous nous sommes donc restreints au cadre particulier du syndrome d’apnées du sommeil lors d’un traitement de substitution aux opiacés. L’objectif de cette étude est de permettre aux praticiens d’adopter une attitude thérapeutique adaptée et spécifique à chaque patient. Vignette cliniqueMademoiselle B, âgée de 29 ans, est admise dans un Centre de soins et de sevrage pour toxicomanes (CSST) dans le but de bénéficier d’un sevrage de méthadone et d’une post-cure. Elle est mère de 2 enfants, âgés de 2 et 6 ans, dont elle n’a pas la garde. L’histoire de la toxicomanie débute lorsque la patiente est âgée de 22 ans; elle consomme de l’héroVne par voie nasale et un peu de cocaVne. Après un séjour de 7 mois en 1992 en Algérie, durant lequel elle arrLte toute prise de produit illicite, elle passe après son retour en France à l’injection intraveineuse d’héroVne et de cocaVne. Grâce à un traitement de substitution par méthadone instauré en octobre 1998, elle pourra surseoir à la prise d’héroVne, mais consommera parallèlement encore de la cocaVne pendant 4 ans. Les doses utiles de méthadone seront progressivement augmentées, la patiente bénéficiant de 110 mg/j à son entrée au CSST. On relève dans les antécédents personnels de Mademoiselle B. la présence d’une hépatite C, diagnostiquée en 1993 mais non traitée. Les antécédents familiaux sont pour l’essentiel une mère âgée de 67 ans, obèse (1 m 67 pour 90 kg) appareillée par pression positive continue depuis un an en raison d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil. La symptomatologie à l’admission consiste en des troubles de l’éveil avec asthénie diurne importante et maximale le matin, une certaine fatigabilité, des assoupissements et/ou des endormissements rapides durant les périodes de repos à tout moment de la journée, en un sommeil de courte durée avec activité onirique intense. Par ailleurs, le sommeil nocturne est entrecoupé de courtes pauses respiratoires observées par l’entourage familial et le personnel soignant, mais également par de courts éveils avec description concomitante de cauchemars. La patiente se plaint d’hallucinations hypnagogiques et hypnopompiques. On note encore de très légers Édèmes périphériques bilatéraux, en particulier au niveau des mains. Un examen ORL ne montre pas d’hypertrophie amygdalienne, pas d’anomalie de la cloison nasale, il n’y a pas de dysmorphie cranio-faciale. Les contrôles biologiques sont normaux, sans anomalie neuro- endocrinienne. L’électrocardiogramme montre un rythme sinusal à 74 battements par minute. Le traitement à l’admission est le suivant :
L’existence de ces troubles de la vigilance diurne conduit dans un premier temps à effectuer un sevrage total de la médication benzodiazépinique. Après 15 jours, devant la persistance de la symptomatologie diurne et nocturne, un enregistrement polysomnographique est proposé. MéthodeDix-huit jours après l’arrLt des benzodiazépines, le sommeil de la patiente est enregistré avant et après sevrage de méthadone (7 jours après l’arrLt). Le traitement lors du premier enregistrement est le suivant :
Un test itératif de latence d’endormissement (TILE) est effectué après le premier enregistrement polysomnographique (Note 1). Le traitement lors de l’enregistrement de contrôle comprend :
Le montage est constitué de dérivations électro-encéphalographiques (EEG) C3A2 et C4A1, électro-oculographiques (EOG) droite et gauche, électro-myographiques (EMG) et tibiales antérieures afin d’identifier les stades de sommeil selon Rechtschaffen et Kales (10). Le flux aérien est contrôlé à l’aide de capteurs placés devant les orifices nasaux et buccal, les mouvements respiratoires thoraciques et abdominaux sont enregistrés grâce à des sangles munies de capteurs piézoélectriques. Les événements respiratoires sont retenus à partir de 10 secondes d’absence de flux aérien, les pauses respiratoires centrales étant caractérisées par l’absence de mouvements respiratoires. Les hypopnées sont mises en évidence lorsque l’amplitude des mouvements respiratoires se situe en dessous de 50 % de l’amplitude de ces mLmes mouvements observée durant une période stable de 3 minutes en association avec une désaturation en oxygène supérieure à 3 % et/ou une réaction d’éveil. Les micro-éveils sont définis de la manière suivante : apparition d’une activité EEG alpha de 3 à 10 secondes avec ou sans modification du tonus musculaire. RésultatsAnalyse du tracé polysomnographique avant sevrage de méthadone La latence d’endormissement est de 17,5 minutes. La latence du sommeil paradoxal (SP) est également normale, d’une durée de 58 min. La durée (247 minutes) et le pourcentage (39 %) de sommeil S2 sont normaux. Par contre, les variations de ces paramètres sont opposées pour ce qui concerne le sommeil à ondes lentes (SOL) et le sommeil paradoxal; ainsi, l’analyse montre une nette augmentation du SOL à 271,5 minutes—soit 44 % du temps de sommeil total (TST)—et une légère diminution du SP à 93 minutes—soit 15 % du TST. Par ailleurs, la répartition des cycles au cours de la nuit montre une relative uniformisation de leur composition, avec un SOL apparaissant jusqu’au cinquième cycle de sommeil et une quantité de SP déjà importante dès le deuxième cycle de sommeil. Le nombre de changements de stade est élevé (227), entraînant par conséquent un sommeil instable tant au cours du SOL qu’au cours du SP. Ceci se traduit également par une importance des micro-éveils (126, soit 12,2 par heure de sommeil) malgré un nombre d’éveils intra-sommeil normal (7). Par conséquent, l’index d’efficacité du sommeil reste élevé, à 96 %. Les paramètres respiratoires sont également altérés. Le nombre d’apnées (738) est important : 732 se produisent au cours du sommeil lent, et seulement 6 au cours du sommeil paradoxal. Ces apnées sont essentiellement d’origine centrale (374) ou mixte (355), seulement 9 apnées obstructives étant mises en évidence. Elles sont caractérisées par une courte durée (la durée moyenne est de 15,3 s, la plus longue dure 24,83 s). L’index d’apnée est à 73,7. Les événements hypopnéiques sont au nombre de 180, dont 11 d’origine obstructive, 128 d’origine mixte et 41 d’origine centrale; ceci permet de calculer un index d’apnée-hypopnée (IAH) à 91,14. L’évolution de la saturation du sang en oxygène (SaO2) au cours de la nuit se caractérise par 399 épisodes de désaturation de plus de 3 % par rapport à la ligne de base, mais dont 393 ne s’abaissent pas au-dessous de 90 %. Seuls 2 épisodes de désaturation sont notés entre 85 et 90 %, 2 entre 80 et 85 %, et 2 autres entre 75 et 80 %. En durée totale, les épisodes de désaturation descendant au-dessous de 90 % ne représentent que 2,6 min. Les mouvements de jambes répertoriés sont de 2 types : les mouvements périodiques (MPJ, selon les critères internationaux) et les mouvements de jambes non périodiques. Les MPJ apparaissent 169 fois au cours du sommeil, avec un index horaire à 17,63/h. Il est intéressant de souligner leur quasi-absence au cours du SOL, alors que 125 épisodes sont notés en SP, et 40 en sommeil léger (S1 et S2). Ce tracé sous médication opiacée montre donc une augmentation importante de la durée totale du SOL, tant dans les cycles de début de nuit que dans ceux de deuxième moitié de nuit. C’est durant ces périodes de SOL que les apnées sont multiples, entraînant de nombreux micro-éveils. Elles sont essentiellement mixtes ou centrales, de durée brève, et les désaturations sont peu profondes. Une analyse du tracé selon les seuls critères de Rechtschaffen et Kales n’aurait pas permis d’inscrire ces phénomènes d’instabilité majeure du sommeil, ni de noter l’existence d’apnées d’origine centrale. Dès le deuxième cycle de sommeil, le SP est en quantité relativement importante (28,7 minutes). Par ailleurs, c’est au cours de ce SP que le maximum de mouvements périodiques de jambes (MPJ) apparaît, ces derniers n’étant pas pour autant associés à des épisodes d’apnées. Toutefois, c’est au cours de cette période qu’apparaissent les désaturations les plus profondes. Analyse du test itératif de latence d’endormissement avant sevrage de méthadone La patiente s’endort à chaque séance du test d’endormissement, mais aucun endormissement n’a lieu en sommeil paradoxal. La latence moyenne est de 5,3 minutes. Ainsi, malgré une quantité importante de sommeil profond nocturne, la patiente présente un endormissement rapide, témoignant d’une hypersomnie. Évolution clinique Un sevrage progressif de la méthadone, par palier de 10 mg par semaine, est effectué jusqu’B 60 mg/j. Les Édèmes périphériques (mains et pieds) s’aggravent très nettement au cours de ce sevrage. Puis, lors d’une hospitalisation en milieu psychiatrique (et sous surveillance médicale continue), un arrLt total et rapide est proposé. Cet arrLt est optimisé par l’adjonction de clonidine à la dose de 0,30 mg/j. L’observance de la patiente est bonne, et Mademoiselle à note progressivement une nette amélioration de ses capacités d’attention diurne, de son endurance physique, mais également de la qualité subjective de son sommeil : le réveil s’effectue dans de bonnes conditions physiques, et les cauchemars et les phénomènes hallucinatoires sont totalement disparus. Un deuxième enregistrement polysomnographique est effectué après 7 jours d’arrLt de méthadone. Analyse du tracé polysomnographique après sevrage de méthadone Quantitativement, le sommeil présente toujours des variations de composition malgré une durée totale normale. La continuité du sommeil macroscopique est plus altérée dans cet examen de contrôle, et le nombre d’éveils intra-sommeil (17) est plus important. Toutefois, les micro-éveils ont totalement disparu. Le SOL total, quoique encore prolongé à 199 min, est diminué par rapport à la nuit initiale (39 % du TST). Celui-ci n’est plus interrompu par des micro-éveils, ni fragilisé par des phénomènes respiratoires de type apnée/hypopnée. La latence du SP est allongée à 278 min, sa durée est légèrement raccourcie à 72 min. Les paramètres ventilatoires sont quant à eux totalement normalisés. Il n’y a plus ni apnée, ni hypopnée durant le sommeil après sevrage de méthadone. L’évolution de la saturation en oxygène ne montre plus de variation pathologique. L’analyse des dérivations EMG au niveau des muscles jambiers témoigne de la disparition totale des mouvements périodiques (MPJ) et non périodiques. DiscussionUne complication iatrogène peu connue, à savoir un syndrome d’apnées centrales du sommeil, est présentée dans cette étude. Il s’agit ici d’une jeune patiente suivie dans le cadre du sevrage d’une thérapeutique de substitution d’opiacés. Cet effet secondaire a peu été souligné jusqu’ici en raison des difficultés habituelles de suivi régulier des sujets toxicomanes (16). Toutefois, l’importance des actions de santé en faveur de ces patients dans le cadre de la politique de traitement des pharmacodépendances permet actuellement un suivi longitudinal plus aisé, ainsi qu’une prescription contrôlée de doses parfois élevées de médicaments substitutifs (17). La détection précoce de cet effet secondaire peu connu, pouvant aller jusqu’au décès du patient, est donc importante (18). Plusieurs mécanismes physiopathologiques pouvant participer à la genèse de cette complication secondaire respiratoire sont à évoquer. Les hypothèses s’appuient sur une action au niveau des commandes centrales de la respiration, voire au niveau des effecteurs périphériques. Le mécanisme d’action centrale fait intervenir la sensibilité aux pressions partielles en O2 et CO2 (19). L’action centrale de la méthadone induit une diminution de la sensibilité des centres respiratoires à la baisse de la pression partielle en O2et surtout à l’augmentation en CO2. Ces apnées épisodiques pourraient Ltre interprétées comme l’aggravation d’une respiration de Cheyne-Stockes. La fonction de détection d’écart lors de la régulation de la ventilation, mise en évidence par la détermination des PaO2 et PaCO2 (15), est perturbée dans ce désordre métabolique. Lors de cette alternance régulière de diminution et d’augmentation de l’amplitude ventilatoire, une majoration de ces variations cycliques a lieu suite aux micro-éveils induits par l’hyperventilation. Ceci serait le mécanisme déclenchant de ce type d’apnée centrale, dite idiopathique (20). La méthadone, en induisant un ralentissement de la transmission de cette sensibilité accrue des centres respiratoires, altère donc la réponse ventilatoire. Il est étonnant de noter l’importance quantitative du sommeil à ondes lentes de la patiente. La majoration importante du sommeil aux stades 3 et 4 peut Ltre mise en relation avec l’interaction des morphiniques avec la protéine Gi, et son couplage négatif avec l’adénylate-cyclase (21). Cette majoration peut conduire à une propension anormale au sommeil et à une perte de son caractère circadien. Toutefois, cette action centrale ne peut refléter l’ensemble des phénomènes. En effet, l’enregistrement ne montre pas d’alternance crescendo/decrescendo de l’amplitude respiratoire. Mais l’absence d’enregistrement de la pression endooesophagienne au cours de la respiration nocturne ne permet pas de conclure précisément. Le mécanisme d’action périphérique possible de la méthadone aboutissant à la création d’une apnée peut s’apparenter aux mécanismes connus dans les pathologies obstructives. Ainsi, l’obstruction des voies aériennes supérieures, mais également les broncho-pneumopathies obstructives ou les maladies musculaires et squelettiques (22) peuvent conduire à la création de situations cliniques dont la description est semblable aux syndromes apnéiques d’origine centrale. De plus, une contraction active avec collapsus de la lumière pharyngée peut accroître l’effet de cette action (23). Un autre facteur à envisager est une chronologie discordante entre le moment oj les muscles des voies aériennes supérieures sont sous tension et le moment d’application des pressions négatives inspiratoires. Il peut en résulter une asynchronie sur les effecteurs respiratoires avec contribution au collapsus des voies aériennes supérieures. Mais à nouveau, cet effet devrait s’exprimer le plus fréquemment durant les phases de sommeil paradoxal, ce qui n’est pas le cas ici (24). Dans le cas de notre patiente, le déséquilibre ventilatoire se traduit de façon épisodique par des apnées et des hypopnées qui, contrairement à d’autres cas de pathologies pulmonaires primaires, sont plus fréquentes lors des phases de sommeil lent. De plus, les apnées mixtes débutent par un phénomène central d’installation soudaine, et ne sont pas la conclusion d’un déséquilibre hypopnéique progressivement aggravé par des phénomènes de lutte, comme il existe dans les pathologies obstructives incomplètes avec effort respiratoire. Dans le cas de notre vignette clinique, il est intéressant de noter que les apnées les plus longues avec désaturation maximale apparaissent bien durant les phases de sommeil paradoxal. Toutefois, la fréquence des phénomènes apnéiques est beaucoup plus importante durant le sommeil lent, car 732 épisodes respiratoires contre 6 apparaissent au cours des épisodes de SP. Les apnées mixtes sont nombreuses (351), représentant environ la moitié du nombre total des phénomènes apnéiques. L’examen de la microstructure du sommeil de notre patiente souligne l’importance et les répercussions de ces phénomènes respiratoires. Durant les phases de sommeil lent, de très courtes pauses respiratoires d’origine centrale (qui durent entre 3 et 10 secondes) s’ajoutent au nombre important d’apnées; ces pauses ne sont pas comptabilisées lors d’une analyse effectuée selon les critères classiques. La somnolence diurne importante peut Ltre le témoin de la mauvaise qualité du sommeil lent profond et des nombreux micro-éveils. Celle-ci est bien objectivée au TILE (moyenne à 5,3 minutes, sans endormissement en SP, sans description d’hallucinations hypnagogiques ou hypnopompiques). Ces altérations de la vigilance diurne seront totalement réversibles après l’arrLt de la méthadone. De mLme, les MPJ sont importants au cours du premier enregistrement. Ils apparaissent de façon dissociée par rapport aux apnées, et donc sont surtout présents durant les phases de sommeil paradoxal (les apnées surviennent surtout lors du sommeil lent). Ces MPJ disparaissent après l’arrLt de la méthadone. Ainsi, le déficit d’oxygénation secondaire aux apnées—malgré l’action des opiacés et de la bromocriptine au niveau du muscle, effets qui devraient plutôt permettre une sédation de ces phénomènes—peut expliquer tout ou partie de ces mouvements phasiques (25). ConclusionLa présence d’apnées centrales est pour bon nombre d’auteurs une contre-indication à la prescription de benzodiazépines durant le sevrage d’opiacés de type méthadone, par exemple lors de l’apparition de troubles du sommeil, et ce mLme dans l’optique d’une instauration de courte durée comme le préconise la conférence de consensus de 1984 à propos des médications à visée hypnotique (1). Une solution de rechange pourrait alors Ltre la prescription d’un antidépresseur agoniste sérotoninergique, ou agoniste/ antagoniste sérotoninergique comme la mirtazapine qui réduirait le nombre d’apnées centrales reliées au sommeil paradoxal et au sommeil non paradoxal (26). Quoi qu’il en soit, cette hypothèse reste à vérifier sur le plan clinique par des études appropriées. Un tel effet secondaire doit Ltre envisagé chaque fois qu’un patient présente un sommeil non réparateur ou une somnolence diurne excessive (27). La connaissance de celui-ci doit permettre une prescription plus adaptée à chaque patient, prescription effectuée en fonction du suivi clinique régulier, de l’observation fine du sommeil, ainsi que de l’évaluation de la qualité diurne des fonctions cognitives (28). Note1. Le fait de réaliser un TILE sous lévopromazine et sous hydroxyzine est tout à fait discutable, mais l’état de la patiente ne permettait pas un sevrage total de ses médicaments psychotropes. References1. 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Professeur des universités, CHU Gui De Chauliac, 80, avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier cedex 05, France. 7. In memoriam Address for correspondence: Dr J Palazzolo, CH Sainte-Marie, 87 Av Joseph Raybaud, BP 1519, 06009 Nice Cedex 01, France e-mail: palazzolo06@aol.com
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