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Les SOC sont fréquents, dans la schizophrénie—de 3,5 % à 25 % selon les études (1)—et semblent aggraver le pronostic (2). Des structures anatomiques et des circuits fonctionnels similaires seraient impliqués à la fois dans le trouble obsessionnel-compulsif et dans la schizophrénie. En particulier, des interactions complexes entre les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques pourraient expliquer la cooccurrence des SOC et de la schizophrénie (1). Enfin, la présence de SOC chez des patients souffrant de schizophrénie s’accompagne d’anomalies analogues à celles de patients souffrant de TOC, à différentes épreuves cognitives (3). De plus, les symptômes obsessionnels peuvent probablement être causés par les traitements neuroleptiques et particulièrement, les neuroleptiques atypiques. Cette revue de la littérature porte sur les SOC apparus ou aggravés lors d’un traitement par un neuroleptique atypique, et aborde ensuite le traitement des SOC au cours de la schizophrénie. Une recension des articles pertinents a été effectuée au moyen d’une recherche informatisée dans Medline, en sélectionnant le titre ou le résumé. Une recherche bibliographique ascendante a complété cette première recherche. SOC apparus ou aggravés sous traitement par un neuroleptique atypiqueCes dernières années, plusieurs études de cas ont signalé l’apparition ou l’aggravation des SOC lors de traitements par des neuroleptiques atypiques (rispéridone, olanzapine et clozapine) et ont suggéré un lien de causalité entre ces traitements et les SOC. La majorité de ces cas concerne la clozapine. Clozapine Dix-neuf cas de patients ayant présenté une aggravation ou l’apparition des SOC lors d’un traitement par clozapine ont été publiés (4–16). Baker et coll. ont étudié 49 dossiers de patients souffrant de schizophrénie et traités par clozapine, et ont estimé que 10 % de ces patients avaient présenté une apparition ou une aggravation de leurs SOC (17). L’étude rétrospective de Ghaemi et coll. ne constate aucun cas d’apparition de SOC chez 142 patients traités par clozapine (18). Dans le sous-groupe des 41 patients souffrant de schizophrénie, 3 avaient des SOC avant le traitement et un seul a présenté une telle aggravation, soit 2,4 %. Les doses de clozapine observées (moyenne 291 mg/j, ÉT 184) étaient plus faibles que celles de l’étude de Baker et coll. (17). Enfin, une étude rétrospective de 121 patients a comparé la fréquence d’apparition des symptômes obsessionnels sous clozapine (n = 32) à celle survenant avec un autre neuroleptique [rispéridone (n = 19)], ou avec un neuroleptique « typique » (n = 57) (19). La fréquence des SOC était de 21 % sous clozapine contre 1,3 % sous un autre neuroleptique (P < 0,01). Dans la majorité des cas, il s’agissait d’une aggravation des SOC préexistants. Le nombre de patients souffrant de schizophrénie traités par clozapine et la dose prescrite n’étaient pas précisés. L’aggravation ou l’apparition de SOC sous clozapine n’est donc pas exceptionnelle. Ce phénomène s’observe également avec d’autres neuroleptiques, mais semble plus fréquent sous clozapine selon l’étude comparative de de Haan (19). Or, la clozapine est prescrite dans les schizophrénies résistantes. L’arrêt du traitement est donc peu envisageable pour résoudre les SOC, si celui-ci a permis une amélioration de la symptomatologie psychotique. Rispéridone Sept cas de SOC apparus ou aggravés sous rispéridone ont été publiés (20–26). Olanzapine Six cas de SOC apparus ou aggravés sous olanzapine ont été publiés (26–28). Baker et coll. ont comparé, dans une étude randomisée et en double aveugle, l’apparition de SOC après 6 semaines de traitement par olanzapine ou placebo chez 25 patients souffrant de schizophrénie (29). Sept d’entre eux recevaient un placebo, 11 recevaient 1 mg/j d’olanzapine et 7 autres, 10 mg/j d’olanzapine. Aucune différence de symptomatologie obsessionnelle n’était mise en évidence entre les 3 groupes. Cependant, l’apparition de symptômes obsessionnels lors d’un traitement par olanzapine est un événement rare, comme le montre la revue de la littérature (6 cas publiés). Une étude comportant 25 sujets est donc insuffisante pour mettre en évidence un événement aussi rare. De plus, la durée d’étude et les doses d’olanzapine étudiées sont trop faibles, quand on les compare aux études de cas (apparition de SOC jusqu’B 3 mois après l’initiation du traitement et doses rapportées allant de 10 à 25 mg/j). Neuroleptiques classiques A notre connaissance, seuls 3 cas de SOC sous neuroleptiques classiques ont été décrits (30,31) alors que 31 cas ont été décrits pour les neuroleptiques atypiques. Discussion Les neuroleptiques atypiques peuvent-ils induire des SOC? Peu d’études permettent actuellement de répondre à cette question. Si les neuroleptiques atypiques sont imputables de l’apparition ou l’aggravation des SOC, il s’agit d’un phénomène rare et qui n’est pas mentionné dans le dictionnaire Vidal, en usage en France. Tous les neuroleptiques atypiques peuvent induire des SOC, et le plus grand nombre de cas rapportés mettaient en cause la clozapine. Sur le plan pharmacologique, les neuroleptiques atypiques bloquent les récepteurs dopaminergiques centraux comme les neuroleptiques classiques; ils agissent aussi sur d’autres récepteurs. En particulier, une action bloquante au niveau des récepteurs 5-HT2 pourrait expliquer la survenue de SOC, lors d’un traitement par neuroleptiques atypiques. Pour d’autres auteurs, les mécanismes sont plus complexes : à des doses élevées, les neuroleptiques atypiques auraient une activité antidopaminergique prédominante, contrebalançant ainsi l’activité antisérotoninergique, et seraient alors anti-obsessionnels (32,33). Enfin, les SOC induits par les neuroleptiques atypiques sont plus fréquents dans la schizophrénie que dans les autres troubles psychiatriques; des anomalies du système sérotoninergique propres à la schizophrénie pourraient également être à l’origine de ce phénomène (34,35). Les SOC apparus sous neuroleptiques atypiques peuvent régresser avec l’arrêt du traitement ou une modification des doses. Cependant, l’adjonction d’un traitement antidépresseur semble parfois nécessaire, en particulier lorsque l’arrêt du neuroleptique n’est pas envisageable. Une seule équipe propose à ce jour de traiter ces SOC par une psychothérapie cognitivo-comportementale (16). Traitement des SOC au cours de la schizophrénieLe traitement des troubles obsessionnels-compulsifs (TOC) repose sur les antidépresseurs, seuls ou associés à une thérapie cognitivo-comportementale; les ISRS sont utilisés en première intention. Après l’échec de 2 ou 3 ISRS, il est recommandé d’utiliser la clomipramine. La durée du traitement est de un à 2 ans, suivi d’une diminution progressive des doses (36). Les travaux actuels suggèrent que les patients souffrant de schizophrénie avec des SOC nécessitent un double traitement : un traitement neuroleptique visant à réduire les symptômes psychotiques et un traitement anti-obsessionnel. L’utilisation des antidépresseurs, bien codifiée dans le traitement du TOC, demeure peu étudiée dans la schizophrénie avec SOC. Cependant, plusieurs études de cas et 2 études contrôlées permettent d’orienter les choix thérapeutiques. Clomipramine Cinq cas de patients souffrant de schizophrénie présentant des SOC et soumis à un traitement par clomipramine ont étés publiés (37–40). Dans 4 cas, la clomipramine a été efficace pour la symptomatologie obsessionnelle. Dans un cas, une agitation et une aggravation de la symptomatologie psychotique étaient rapportées (37). Zohar a évalué en ouvert l’efficacité de la clomipramine chez 5 patients (3 cas de schizophrénie et 2 de trouble schizo-affectif) présentant des SOC et traités par neuroleptiques. Les doses de clomipramine se situaient entre 250 et 300 mg/j; le traitement durait de 4 à 6 semaines (41). Une amélioration parallèle de la symptomatologie obsessionnelle et psychotique a été observée dans 4 cas, et une exacerbation de la symptomatologie psychotique a été constatée dans un cas. A l’arrêt du traitement, tous ont rechuté en 2 à 4 semaines. Trois d’entre eux ont repris la clomipramine et ont connu une nouvelle amélioration. Berman, en 1995, a comparé, dans une étude croisée contrôlée en double aveugle, la clomipramine à un placebo (42). Six patients souffrant de schizophrénie (traités et stabilisés par neuroleptiques) et présentant des SOC ont reçu de 100 à 250 mg/j de clomipramine. Les phases thérapeutiques duraient 6 semaines, séparées par une semaine d’arrêt. Les résultats montrent une amélioration statistiquement significative de 40 % sur la Y-BOCS sous clomipramine, contre 7 % sous placebo et une amélioration de la symptomatologie psychotique (symptomatologie positive et négative) avec la clomipramine. Aucun patient n’a présenté d’exacerbation psychotique. Ce pourcentage d’amélioration sur la Y-BOCS est comparable à celui observé dans les études contrôlées sur la clomipramine, chez des patients atteints de TOC (43). Ce résultat contraste avec les résultats d’une étude ouverte sur 50 patients, montrant un taux de succès 2 fois moins important dans la schizophrénie que les taux observés chez les sujets ayant un diagnostic principal de TOC (44). Une difficulté supplémentaire est de faire la part entre l’effet antidépresseur et anti-obsessionnel de la clomipramine. Cependant, la présence d’un syndrome dépressif n’influence pas l’efficacité anti-obsessionnelle de la clomipramine (45,46). Le risque d’exacerbation psychotique lié au traitement par clomipramine semble peu élevé. Cette constatation rejoint les études faites sur la dépression associée à la schizophrénie (47,48). La majorité des patients étudiés a supporté des doses supérieures à 200 mg/j de clomipramine. L’absence de mesures de la concentration plasmatique, avant et après la mise sous clomipramine, ne permet pas d’évaluer un effet indirect de la clomipramine par une augmentation des concentrations plasmatiques de neuroleptiques. Les résultats observés sont donc encourageants mais reposent sur un très petit nombre de sujets. A notre connaissance, il n’y a pas eu d’autres études contrôlées sur la clomipramine ces 7 dernières années. Les travaux les plus récents ont essentiellement étudié les ISRS. Inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine Cinq cas de patients souffrant de schizophrénie, présentant des SOC et traités par ISRS ont été publiés (49–52). Deux études ouvertes ont évalué l’efficacité de la fluvoxamine sur les SOC, chez des patients souffrant de schizophrénie (53,54). La première étude portait sur 10 patients stabilisés par leur traitement neuroleptique. Après 12 semaines de traitement, une amélioration du score des obsessions était statistiquement significative (53). La deuxième étude portait sur 16 patients et montrait une amélioration significative de la symptomatologie obsessionnelle et psychotique après 8 semaines de traitement (54). Il n’existe à notre connaissance qu’une étude randomisée contrôlée (55) évaluant l’efficacité de l’adjonction d’un ISRS (fluvoxamine) au traitement neuroleptique en cours sur les SOC de patients souffrant de schizophrénie. La posologie de fluvoxamine était comprise entre 100 et 200 mg/j et l’essai durait 8 semaines. Le traitement associant neuroleptique et fluvoxamine était bien supporté, et aucune aggravation de la symptomatologie psychotique n’a été observée. L’addition de fluvoxamine apportait une amélioration significativement plus importante de la symptomatologie obsessionnelle que le traitement neuroleptique seul. Cependant, on ne peut éliminer strictement un effet lié aux attentes du patient, non aveugle par rapport au traitement suivi. Sur le plan pharmacocinétique, l’inhibition du cytochrome P 450 par certains ISRS modifie la concentration plasmatique des neuroleptiques (55–57). En particulier, l’adjonction d’ISRS augmente de 43 % les concentrations plasmatiques de clozapine et de norclozapine (58). Le risque de toxicité de la clozapine serait donc plus élevé sous ISRS et nécessite une surveillance régulière des concentrations plasmatiques de clozapine. Parmi les ISRS, seule la fluvoxamine a fait l’objet d’une étude contrôlée. Pour les autres, les séries de cas donnent des résultats prometteurs, mais à notre connaissance, aucune étude contrôlée n’est venue les confirmer. Cette absence d’études ne permet donc pas de savoir s’il existe ou non un ISRS plus adapté que les autres dans le traitement des SOC associés à la schizophrénie, ni à quelles doses ces ISRS doivent être utilisés. Psychothérapie cognitivo-comportementale Il n’existe pas, à notre connaissance, d’études évaluant la TCC des SOC chez les patients atteints de schizophrénie. Par contre, comme le soulignent Rector et Beck (59) dans un article de synthèse, l’adaptation des thérapies cognitives utilisées avec succès dans la dépression et les troubles anxieux est très utile en complément du traitement pharmacologique de la schizophrénie. ConclusionTous les antipsychotiques atypiques semblent pouvoir induire des SOC. Ces SOC peuvent régresser à l’arrêt du traitement ou par une modification des doses, cependant l’adjonction d’un traitement antidépresseur est parfois nécessaire. C’est le cas, en particulier, si un traitement neuroleptique donné est le seul à avoir permis une amélioration de la symptomatologie psychotique. A l’heure actuelle, seules 2 études contrôlées portant sur le traitement des SOC dans la schizophrénie, l’une avec la clomipramine (42) et l’autre avec la fluvoxamine (55), ont été publiées. Elles mettent en évidence une bonne efficacité et une bonne tolérance de ces traitements. On peut, par analogie avec les recommandations des experts dans le traitement du TOC, recommander les ISRS en première intention. Cependant, il n’existe pas d’études contrôlées à l’appui de cette stratégie consistant à favoriser les ISRS par rapport à la clomipramine. Dans le cas de l’association ISRS-clozapine, il convient de surveiller les taux de clozapine. Bibliographie1. Tibbo P, Warneke L. Obsessive-compulsive disorder in schizophrenia: epidemiologic and biologic overlap. J Psychiatry Neurosci 1992;24:15–24. 2. Dowling FG, Pato MT, Pato CN. 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Guelfi, 100, rue de la Santé, 75674 Paris Cedex 14, France Courriel: r.dardennes@ch-sainte-anne.fr
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